La sua origine risale al periodo longobardo, anche se il nome fa pensare ad un precedente insediamento romano (il nome deriverebbe da Audianus, ossia di Audio, in riferimento ad un praedium, appezzamento terriero affidato a un militare in congedo).

I primi documenti riguardanti Uzzano si attestano intorno all’anno 1000, quand’era possedimento della nobile famiglia lucchese di stirpe longobarda dei Cunimondinghi signori di Uzzano, Montichiari e Vivinaia (queste ultime due erano località dell’odierno territorio di Montecarlo, provincia di Lucca). Nel 1202 il centro ottenne l’autonomia comunale, rimanendo tuttavia alle dipendenze della città di Lucca.

Tra il 1329 e il 1339, Uzzano, assieme agli altri comuni della Valdinievole, passò sotto il dominio di Firenze, di cui seguì le sorti sino a pochi anni prima dell’unità d’Italia, quando Uzzano e la Valdinievole tornarono sotto la giurisdizione di Lucca, compartimento del Granducato di Toscana dal 1847 e, poi, nuova provincia dello Stato italiano. Fino al 1775, la sede del comune fu il Palazzo del Capitano, nel borgo di Uzzano Castello. Nel 1775, la sede comunale fu trasferita nella città di Pescia, dapprima in un palazzo nella Ruga degli Orlandi, poi presso il Palazzo Magnani e, nel 1916, presso il Palazzo Matteucci. Nel 1980, fu inaugurato il nuovo municipio, nella frazione di Santa Lucia.

Nel 1893, furono aggregati a Uzzano l’intero abitato di Chiesina Uzzanese e la frazione di Chiesanuova, fino a quel momento nel comune di Pescia.

Nel 1928, dopo che l’anno precedente era stata creata la provincia di Pistoia, i comuni della Valdinievole entrarono a far parte della nuova provincia, alla quale sono tuttora pertinenti. Nel 1963, Uzzano perse la parte meridionale del suo territorio, che andò a costituire il comune di Chiesina Uzzanese.