Il più antico insediamento umano nella piana fiorentina risale al Mesolitico (circa 9.000 anni or sono), ma solo nel Neolitico (da 6.100 a 5.000 anni fa circa) si hanno evidenze archeologiche di un diffuso popolamento, con villaggi ove si praticavano attività agricole e pastorali. È attestato altresì un impianto con le più antiche fornaci per la cottura della ceramica.

Un incremento demografico risale alla fine del III millennio a.C.; ad esso corrisponde un forte impatto tra uomo e ambiente, con opere di disboscamento per ricavare spazi utili. Il maggiore popolamento umano sembra essere collegato anche alla presenza, in zone limitrofe di rame nativo, utilizzato dalle comunità dell’età del Rame e della successiva età del Bronzo. Durante la media età del Bronzo (metà del II millennio a.C.) le comunità iniziano ad impiantare insediamenti non solo nella piana, ma anche sui rilievi circostanti. Intorno al VII secolo a.C. iniziò la presenza del popolo etrusco, che in zona si dedicò molto alle bonifiche della piana circostante. A quel periodo risalgono la Tomba della Montagnola e la Tomba della Mula.

Il primo nucleo abitativo avvenne in epoca romana lungo l’antica via consolare verso Pistoia e Lucca al Sextus ab urbe lapis; di quell’epoca sono ancora evidenti la centuriazione della campagna. Che il luogo fosse frequentato si capisce anche dai toponimi della zona: Terzolle, Quarto, Quinto, Sesto e Settimello.

Al Basso Medioevo risalgono le prime chiese, fra le quali acquistò subito importanza la Pieve di San Martino. Il territorio di Sesto fu feudo dei Vescovi fiorentini, ai quali il popolo sestese si rifiutò di pagare le esose gabelle e fu pertanto scomunicato. Successivamente fu parte della Repubblica fiorentina nella quale era capoluogo di una delle leghe del contado. Maggiore sviluppo si ebbe nel Rinascimento per effetto delle bonifiche della piana.

Nel 1735 il marchese Carlo Ginori fondò la Manifattura di Doccia, una delle prime fabbriche di porcellane dell’intera Europa, che portò un notevole sviluppo economico. Nel Referendum del 1860, su 2708 votanti, ben 2622 si dichiararono favorevoli all’annessione al Regno di Sardegna (divenuto l’anno successivo Regno d’Italia). Sesto fu al centro delle lotte operaie della fine dell’Ottocento e nel 1897 elesse alla camera il secondo deputato socialista della storia d’Italia, Giuseppe Pescetti.

Con atto 4 agosto 1881, stipulato fra il Comune di Sesto Fiorentino e la Società les Tramways Florentins fu concessa la costruzione di una linea tranviaria, esercita dapprima con trazione a cavalli, poi a vapore e successivamente elettrificata e incorporata nella rete tranviaria di Firenze come linea 18, la quale venne completamente smantellata entro il 1958, in buona parte nel 1952.

Il 5 maggio 1898 (e i fatti sono narrati anche da Pratolini nel suo Metello) il popolo si rivoltò contro la tassa sul macinato (la rivolta era partita dalle trecciaiole che lavoravano a cottimo la paglia per conto terzi) provocando l’intervento della polizia che sparò sulla folla uccidendo numerosi manifestanti noti come i “Martiri dei moti di 5 maggio 1898”. Nel 1899 fu uno dei primi comuni toscani (il primo fu Colle di Val d’Elsa nel 1897) ad avere un sindaco socialista, Pilade Biondi.

La bonifica della piana riprese in epoca fascista, con decreto ministeriale del 12 luglio 1930. Nel secondo dopoguerra il territorio di Sesto Fiorentino è stato oggetto di una veloce espansione urbanistica e di un notevole sviluppo economico.