Nella zona dell’attuale confine col comune di Pieve Fosciana sono state rinvenute tracce della presenza etrusca e romana.

Le prime notizie storicamente documentate del centro abitato risalgono tuttavia al 740, in epoca longobarda.

Scarse sono le informazioni al riguardo dell’Alto Medioevo, e dei primi secoli del Basso: sono stati rinvenuti solo documenti che rilevano la presenza della chiesa di S. Pietro relativamente agli anni 773, 839, 940, 986, 1045. Si ha un documento datato 26 luglio 1234 che attesta la rassegnazione, da parte dei Lucchesi, del castello di Castelnuovo alla corte di Roma, a titolo di pegno.

Nel Trecento Castelnuovo si era affermato come importante centro di transito, vera e propria “porta meridionale” della valle della Garfagnana. Dal terzo decennio del secolo la Repubblica di Lucca divenne una signoria alla cui guida fu Castruccio Castracani; questo grande politico e militare fece ammodernare molte fortezze e a Castelnuovo ordinò (1324) la costruzione del ponte, per collegare l’esistente castello all’antico borgo di “Cellabarotti”, l’attuale rione di “Santa Lucia”. La signoria di Castruccio durò fino al 1327, anno della sua morte. In seguito Castelnuovo continuò a far parte dello stato di Lucca durante il periodo di dominio pisano e poi dopo la restaurazione della libertà repubblicana (1369).

Nel 1429, vista l’offensiva di Firenze che stava penetrando in Garfagnana, ed aveva posto sotto assedio la stessa Lucca, Castelnuovo si sottomise volontariamente a Niccolò d’Este di Ferrara, sfuggendo così dal dominio lucchese ed evitando la conquista fiorentina. Gli Estensi fecero di Castelnuovo il capoluogo della neonata provincia della Garfagnana, e ricompensarono gli abitanti con diversi privilegi. Il vecchio capoluogo infatti era Castiglione di Garfagnana, centro che sarebbe sempre rimasto fedele a Lucca costituendo una enclave fortificata circondata dalla provincia estense.

Castelnuovo sotto gli Estensi conobbe il suo periodo di maggior splendore, ma anche il periodo più drammatico della sua storia quando nel 1512, durante la guerra della lega di Cambrai, subì l’invasione delle truppe di papa Giulio II e dei suoi alleati in guerra con gli Estensi. Nel 1512 entrò in Castelnuovo Francesco della Rovere, duca di Urbino, ma fu subito allontanato dal ritorno dei Lucchesi; nel 1521 furono infine i Fiorentini ad impadronirsi della città, sostenuti da papa Leone X (nel frattempo succeduto a Giulio II). Si trattò di un periodo di continue invasioni e scontri armati fra i due schieramenti, che sottoposero la popolazione a violenze e saccheggi.

Alla morte del pontefice, i castelnuovesi insorsero, aiutati dai briganti che in quel periodo infestavano le montagne e le campagne, penetrarono nel castello e scacciarono il commissario pontificio, il fiorentino Giulio de’ Medici, reclamando il ritorno della protezione degli Estensi.
L’allora duca Alfonso I d’Este inviò in Garfagnana come Commissario ducale il poeta Ludovico Ariosto che andò a insediarsi all’interno della rocca (chiamata oggi in suo onore “Rocca Ariostesca”), facendo del borgo il centro amministrativo ed economico dell’intera provincia Estense della Garfagnana.

Il duca Alfonso II d’Este fece poi costruire a difesa della città la possente fortezza di Mont’Alfonso, sopra un colle (a lui intitolato come riconoscimento dai castelnuovesi), sovrastante la nascente cittadina, che rappresentò negli anni successivi un rifugio sicuro per l’intera popolazione.

Nel XVII secolo la situazione in valle del Serchio era la seguente:

In pratica la Valle era divisa tra i tre stati del Centro-Nord Italia più forti e ricchi in quel periodo.

A partire dal XVIII secolo, sotto il regno di Francesco III d’Este, una nuova prosperità economica fu portata dal passaggio della Via Vandelli, una strada commerciale carrozzabile che collegava la capitale del ducato estense, Modena, con il mar Tirreno a Massa.

Castelnuovo rimase estense sino all’avvento delle truppe francesi di Napoleone, che lo aggregò dapprima alla Repubblica Cispadana (quando la valle fu sconvolta da una sommossa antifrancese duramente repressa ed in seguito alla Repubblica Cisalpina, per poi annetterlo, nel 1805, al principato di Lucca e Piombino, retto dalla sorella del Bonaparte Elisa Baciocchi.

Nel 1814, nel clima della Restaurazione, tornarono gli Estensi, con l’acclamazione popolare di Francesco IV, che ressero la città e la valle fino all’Unità d’Italia, a parte un breve periodo di dominio dei granduchi di Toscana tra il maggio 1848 e l’aprile 1849.
In un regolamento redatto a Modena nel 1852, sono riportate le unità di misura di Castelnuovo di Garfagnana, allora in uso in gran parte della provincia estense garfagnina: il “barile di Castelnuovo”, il “sacco”, il “braccio”, la “libra”, la “pertica” e il “mezzino”.

Nel 1860 si tenne il plebiscito che sancì l’annessione di Castelnuovo e degli altri centri garfagnini al nascente Regno d’Italia, inglobati alla provincia di Massa Carrara, nata dalla fusione della Lunigiana e della Garfagnana appunto: tale provincia fu in un primo tempo assegnata alla regione Emilia, per essere poi ricondotta alla sua collocazione toscana nel 1871.

Fu nel 1923 che Castelnuovo con il suo circondario fu definitivamente aggregato alla provincia di Lucca, chiudendo un cerchio lungo sette secoli.

Negli anni della seconda guerra mondiale, tra il 1941 e il 1943, Castelnuovo fu luogo di internamento civile per un numeroso gruppo di una settantina di profughi ebrei (tra cui diverse famiglie con bambini). Gli internati furono accolti in abitazioni private e nella Fortezza di Mont’Alfonso. Nonostante le difficili condizioni di vita, la piccola comunità riuscì a ben integrarsi nel paese. Un locale a “La Barchetta” (in via Nicola Fabrizi 3) fu preso in affitto come sinagoga e scuola per i bambini. Tutto questo cambiò l’8 settembre 1943 con l’occupazione tedesca e la Repubblica Sociale Italiana. Il 4 dicembre 1943, quasi tutti gli internati furono arrestati e trasferiti dapprima al campo provinciale di Bagni di Lucca e di lì deportati ad Auschwitz. Dell’intero gruppo dei deportati solo due persone sopravvissero allo sterminio.

Lo stemma è stato riconosciuto con decreto del Capo del governo del 21 agosto 1931.

Il gonfalone è stato concesso con DPR del 24 agosto 1954.

Il 7 gennaio 2010 gli è stato conferito il titolo di città. Il comune è inoltre depositario della Medaglia d’oro al merito civile che il presidente della Repubblica Giorgio Napolitano ha consegnato ai sedici comuni della Garfagnana il 25 aprile 2010.